尽管EGFR-TKI使EGFR突变型NSCLC人群取得了巨大的获益,但野生型EGFR患者的TKI二线治疗仍存在争议。该多中心临床III期RCT期研究(TAILOR研究)即为探究野生型EGFR NSCLC患者二线多西他赛和厄洛替尼治疗是否存在生存差异。TAILOR研究:Tarceva Italian Lung Optimization Trial方法和方案:入组人群:EGFR外显子19,21无突变,一线含铂化疗失败,随机纳入一组厄洛替尼150mg QD po,另一组多西他赛75 mg/m2 Q3W或35 mg/m2 QW,直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。EGFR和KRAS突变状态采用直接测序法,主要终点OS,次要终点PFS。结果:截止2012.3.30,221入组,218可评价(多西他赛组110例, 厄洛替尼组108例)。中位随访20个月,复发199例,死亡157例。Kaplan-Meier生存曲线显示,多西他赛组PFS较厄洛替尼组获益明显 (HR 0.7095% CI 0.53-0.94; p = 0.016) ;6个月PFS绝对获益12% (16% vs 28%).结论:就PFS而言,多西他赛与厄洛替尼对比二线治疗无EGFR外显子19和21突变的NSCLC具有明显的统计学获益(具体时间3.4 v 2.4mo?)。OS有待于进一步分析。
TITAN研究显示,含铂双药4个周期化疗后进展的晚期NSCLC患者(难治性晚期NSCLC患者),随机接受厄洛替尼治疗或标准二线化疗(培美曲塞或多西他赛),两组患者的PFS和OS没有显著差异;而对于EGFR野生型患者,厄洛替尼与单药化疗的疗效相当。很明显,如果对患者不加选择地进行EGFRTKI二线治疗,则没有疗效和生存期的优势,难以实现EGFRTKI的个体化治疗。
2013ASCO大会上,又有一项来自日本的III期临床研究结果显示:在EGFR野生的人群中泰索帝疗效优于特罗凯!背景:特罗凯和泰索帝都是晚期非小细胞肺癌二线标准治疗。虽然之前有研究显示了特罗凯较BSC有显著获益。但对EGFR野生型患者,泰索帝和特罗凯谁更有效还没有结论。方法:这个多中心III期临床研究,由日本国立医院组织主办。患者被随机分配到特罗凯组(150毫克,每日)或泰索帝组(60静脉,三周一次)根据性别,PS评分,组织学,和机构的优化方法。主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS),有效率,安全性。患者是病理证实的IIIB或IV期非小细胞肺癌(AJCC第6版)之前接受过一个到两个化疗方案,包括一次含铂类治疗,有可评估或可衡量的疾病,和ECOG PS 0-2。目标计算样本量为280。结果:从2009年8月至2012年7月,累计301例患者从41个机构。在ITT人群中,150和151例患者被随机分配到特罗凯和泰索帝,两组里包括109(73%特罗凯组)和89(59%泰索帝组)为EGFR野生型。主要的3/4级毒性反应为皮疹(13.3%[E]V 0.7%[D])和白细胞减少(5.4%[E]V 62.9%[D])。结论:尽管在OS上没有区别,但是特罗凯在PFS上明显不如泰索帝。
背景:培美曲塞或吉非替尼为东亚地区晚期非鳞NSCLC患者二线治疗的常规治疗手段。CTONG 0806研究为一项多中心、随机对照、开放标签的II期临床试验,该试验针对无EGFR突变的晚期NSCLC患者,旨在对培美曲塞与吉非替尼用于二线治疗时的疗效进行对比考察。方法:本研究招募对象为局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者,患者此前曾接受过铂制剂为基础的化疗,且第18-21外显子不存在EGFR突变。患者按1:1的比例随机接受每天250 mg的口服吉非替尼方案治疗(G组),或在每21天中的第一天接受500 mg/m2 iv的培美曲塞联合维生素B12及叶酸补充治疗(P组),直至出现病情进展、毒性无法接受或因其他原因中止治疗。主要终点为无进展生存期(PFS)。次要终点为4个月及6个月时的无进展生存率、总生存率(OS)、客观缓解率(ORR)、根据FACT-L问卷调查得到的生活质量以及安全性,并对EGFR和K-ras突变状态及其与患者结局间的关系进行了评价。结果:自2009年2月至2012年8月期间,共有157例可评价患者接受了随机分配(G组81例,P组76例)。对组间年龄、性别及ECOG功能状态等参数基线进行了平衡。主要终点PFS方面,G组为1.6个月,P组为4.8个月,HR为0.51 (95% CI 0.36~0.73, P<0.001)。G,P两组患者总缓解率分别为14.7 %及13.3 % (P=0.814),DCR分别为32.0%及61.3%(P<0.001)。OS数据尚不完善。G组患者皮疹和腹泻发生率较高,但P组患者疲劳及ALT发生率较高。G组患者CTCAE 3级或4级不良事件(AE)发生率为12.3%,P组为32.9%(p=0.002)。在会议期间将会公布进一步的疗效分析结果,该结果主要通过IRR及生物标记物分析方法获得。结论:CTONG0806临床试验首次证明,与吉非替尼相比,培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC患者可显著改善其PFS及DCR。EGFR野生型患者并未从EGFR TKI药物吉非替尼二线治疗中取得获益。本临床试验信息:NCT00891579。
深度解读:聚焦侵袭性淋巴瘤六大进展医师报2011-10-13发表评论分享 CHOP 方案是一线治疗B细胞淋巴瘤的最常用方案,但对于MYC 异位与高表达的侵袭性淋巴瘤则效果不佳。如果多药联合或提高治疗剂量,虽然疗效可提高,但同时伴有较高的毒性和死亡率。近期报道显示近10% 的DLBCL 患者MYC异位,且对R-CHOP方案效果不佳(Blood.2009)。因此,需要探讨更优的治疗方案,改善疗效,减小毒性。 研究对初治的BL 和DLBCL患者应用DA-EPOCH-R 方案化疗,并进行FISH 分析。结果显示,29 例BL 患者, 中位随访57 个月,EFS 和OS 率分别为97% 和100%;1 例患者接受放疗,维持缓解。59 例DLBCL 患者中6 例出现MYC 异位,中位随访48 个月,MYC(+)和MYC(–)的DLBCL 患者EFS 率分别为83%和76%(P=0.46),观察到的毒性反应为肿瘤溶解综合征(1 例)和发热/ 中性粒细胞减少(16%)。DA-EPOCH-R 方案耐受性好,对于BL 患者疗效显著。 前瞻性分析显示, 应用DA-EPOCH-R 方案治疗的DLBCL 患者MYC(+) 不提示预后不良,其他病例仍进行MYC异位分析中。年轻高风险DLBCLHDT 与标准R-CHOP14 相比可明显降低复发风险 来自意大利淋巴瘤协作组的DLCL04 试验结果在本次会议上引起了与会专家的热烈讨论。 该研究是一项多中心随机Ⅲ期临床试验,研究纳入自2005年6 月至2010 年8 月412 例高风险(AAIPI 2-3)轻的弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,主要为Ⅲ / Ⅳ期患者,采用利妥昔单抗(R)联合大剂量化疗CHOP14/MEGA CHOP14方案伴或不伴加强大量化疗(HDC)和自体造血干细胞移植(ASCT)。 结果显示,CR 率为74%,PR 率为6%,NR 率为12%。非HDT 组和HDT 组治疗相关死亡率分别为2.6% 和3.3%。中位随访23 个月, 非HDT 组和HDT 组的2 年PFS 率分别59% 和72%(P=0.08)。2 年OS 率为83%, 非HDT 组和HDT 组无差异。在Cox 模型中,RCHOP14 为参照,RCHOP14+HDT 组复发风险显著较低(P=0.07)。RMegaCHOP14+HDT 组效果微小(P=0.15)。 本研究提示,HDT 作为一线治疗年轻高风险DLBCL 与标准R-CHOP14 相比明显降低复发风险。更强效剂量密度型化疗不能起到关键作用,且在生存期上PFS 未显示明显优势。年轻高风险DLBCLHDT/ASCT 不作为一线方案推荐 德国Schmitz 教授代表德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤组报告了MEGA-CHOEP 随机试验结果。该研究着重比较了传统化学免疫治疗(R-CHOEP-14)和高剂量化疗(R-MEGACHOEP)治疗年轻高风险侵袭性B 细胞淋巴瘤患者的疗效。 研究自2003 年3 月至2009 年4 月期间, 纳入306 例CD20(+) 侵袭性B 细胞淋巴瘤患者入组,随机分组,给予8×CHOEP-14+6×R, 或4×MegaCHOEP+6×R。具体给药方案:8 周期CHOEP-14(其中足叶乙甙300 mg/m2);4 周期MegaCHOEP( 环磷酰胺1500/4500/4500/6000 mg/m2, 多柔比星70 mg/m2, 长春新碱 2 mg/m2, 足叶乙甙600/960/960/1480 mg/m2; 泼尼松500 mg);随后行自体造血干细胞移植,再接受6 次利妥昔单抗(R)(375 mg/m2)。 结果显示,31 例患者未接受利妥昔单抗治疗,13 例患者数据丢失/ 停药出组。中位观察43 个月, 治疗相关死亡分别为R-MegaCHOEP 组5.6%,R-CHOEP-14 组3.1%(P=0.348)。总反应率为77.9%(CR/Cru 为75.1%,PR为2.8%)。3 年PFS 和3 年OS 无显著差异。aaIPI 2 分患者接受传统化疗+利妥昔单抗的OS 更好,而aaIPI3 分患者生存曲线与之重叠。 研究提示, 传统化疗(8×CHOEP-14+6×R) 的PFS 和OS 更加令人满意, 对于年轻高风险患者更具优势。aaIPI 2 分患者传统化疗效果优于HDT/ASCT。但与aaIPI 3 分患者生存期无差异。HDT/ASCT不应作为一线方案治疗年轻高风险侵袭性B 细胞淋巴瘤。中高危DLBCL ,R-CHOP+ ENZ可改善PFS 和CR 率 美国的Hainsworth 教授报告了Enzastaurin 联合 R-CHOP对比R-CHOP 方案一线治疗中高危DLBCL 的前瞻性随机Ⅱ期研究。 临床上具有较高国际预后指数(IPI) 风险评分的患者生存期较短。Enzastaurin 对蛋白激酶C-β 具有靶向作用(PKCβ),而后者与DLBCL预后不良相关。 研究入组100 例患者, 随机分组, 对比R-CHOP+Enzastaurin (A 组) 和R-CHOP(B 组)的疗效。主要研究终点为PFS。结果显示,A、B 两组的2 年PFS 率分别为80% 和65%。A 组患者的1年PFS 率为71%,B 组患者的1年PFS 为52%。A、B 两组反应率分别为80.4% 和83.3%,CR率分别为35.7% 和26.2%。3/4级副反应多为中性粒细胞减少(56.1%vs.51.1%) 和血小板减少(17.5% 和13.9%)。A 组死亡4 例(败血病 2 例,肺栓塞1例,ARDS 1 例),B 组3 例(败血症 2 例,肺炎 1 例)。 该前瞻性分析显示,与R-CHOP 方案相比,R-CHOP+ ENZ 治疗中高危DLBCL,可改善PFS 和CR 率,但伴随相关毒性稍高。最终分析将在2 年随访后揭晓。DLBCL 患者ASCT 后是否R 维持治疗均无明显差异 法国巴黎圣路易斯医院Gisselbrecht 教授报告了利妥昔单抗维持治疗在弥漫大B 细胞淋巴瘤抢救性化疗伴自体造血干细胞移植后的价值。 研究纳入DLBCL CD20(+)的一线治疗后复发或难治患者477 例,随机分组,给予R-ICE( 利妥昔单抗+ 异环磷酰胺+ 足叶乙甙+ 卡铂) 或R DHAP( 利妥昔单抗+ 地塞米松+ 阿糖胞苷+ 顺铂) 方案化疗,有效的患者接受BEAM和ASCT 治疗,随后随机观察或利妥昔单抗(R) 2 个月1 次,共计1 年的维持治疗。 结果显示,R ICE 和RDHAP 组的4 年无事件生存(EFS) 率无显著差异(26%vs. 37%,P=0.2), 总生存OS 也无差异(43% vs. 51% ,P=0.3)。242 例随机分配为122 例应用R,120 例观察。中位随访44 个月,R 维持组和观察组EFS、PFS、OS 无显著差异。在多因素分析中,sIPI 显著影响EFS、PFS、OS(P=0.0004)。女性患者的4 年EFS 率为63%,优于男性 (P=0.01)。差异仅在R 组显著(P=0.004),性别在R组中是独立预后因素。R-ICE 或R DHAP 方案化疗,ASCT 后是否R 维持治疗均无明显差异。女性患者ASCT 后应用R 效果较理想。R 联合化疗后短期复发患者预后不良。CHOP 联合/ 不联合R 方案一线化疗后行ASCT 疗效相似 英国Moore 教授报告了R-CHOP 化疗后出现复发患者,再次应用抢救性化疗联合自体造血干细胞移植的结果。 研究回顾性分析了该中心自1994 年复发/ 难治DLBCL在高剂量BEAM 化疗后行ASCT 治疗的患者。所有患者均接受CHOP 联合/ 不联合R的一线化疗方案,接受≤ 2 线抢救性化疗确定敏感性。 结果显示,105 例患者中,72 例接受一线治疗,33例接受R-CHOP。完全缓解>12 个月复发患者, 移植时CHOP组和R-CHOP 组中位年龄分别为49 岁和55岁。R-CHOP 诱导后的移植患者与CHOP 相同。移植后CHOP 组5年PFS 率和OS 率分别51% 和64%,R-CHOP 组分别72% 和73%(P 分别为0.41 和0.10)。仅有22% 的复发后移植患继续接受异体移植。接受利妥昔单抗的复发难治DLBCL患者, 对抢救性化疗敏感者应用ASCT, 疗效不亚于既往未接受利妥昔单抗治疗的患者。
勃林格殷格翰向EMA提交nintedanib上市许可申请分享到:4关键词:勃林格殷格翰nintedanib血管激酶抑制剂2013年10月16日讯 /生物谷BIOON/ --勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)10月14日宣布,已向欧洲药品管理局(EMA)提交了口服三联血管激酶抑制剂nintedanib的上市许可申请,寻求批准与多西紫杉醇(docetaxel)联合用药,用于一线化疗后腺癌肿瘤学为局部晚期或转移性复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。Nintedanib联合化疗,是首个在起始化疗失败的广泛腺癌群体中延长患者生存期超过1年的肺癌药物。nintedanib上市许可申请的提交,是基于一项国际性、双盲III期LUME-Lung 1研究的数据,这是在广泛的二线腺癌患者群体所开展的、附加疗法表现出相对于活性对照组具有生存利益的首个试验。该项试验在NSCLC患者中开展,与安慰剂+多西紫杉醇组相比,nintedanib+多西紫杉醇治疗组疾病无进展生存期(PFS)表现出统计学意义的显着延长(3.4个月 vs 2.7个月),肿瘤再度生长风险降低21%,总生存期(OS)显着延长(12.6个月 vs 10.3个月),平均延长20%。此外,数据还表明,腺癌患者越早发生一线化疗失败,nintedanib所带来的临床益处越大,在初始一线治疗后9个月内(T<9个月)疾病恶化的患者,平均总生存期取得了3个月的临床益处(10.9个月 vs 7.9个月)。关于Nintedanib:Nintedanib是一种口服三联血管激酶抑制剂,可同时阻断3种生长因子受体:血管内皮生长因子受体(VEGFR 1-3)、血小板源性生长因子受体(PDGFR α和β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1-3)。所有这3种受体在血管生成和肿瘤生长过程中均发挥着重要作用。这些受体的阻断,可能导致血管生成的抑制,而血管生成在肿瘤生长中起着关键作用。目前,勃林格殷格翰正在多种实体瘤中评价nintedanib,包括晚期非小细胞肺癌、卵巢癌、肝癌(肝细胞癌)、肾癌(肾细胞癌)、大肠癌等。(生物谷Bioon.com)英文原文:Boehringer Ingelheim submits nintedanib*, a novel oncology compound, for European approval? Nintedanib*, in combination with docetaxel, filed for second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) of adenocarcinoma histology after first line chemotherapy? Following recent approval of GIOTRIF? in NSCLC, Boehringer Ingelheim files its second oncology compound with European Medicines AgencyIngelheim, Germany, 14 October – Boehringer Ingelheim announced the submission of a Marketing Authorisation Application to the European Medicines Agency for the approval of its oral triple angiokinase inhibitor nintedanib*, in combination with docetaxel, for the treatment of patients with locally advanced, metastatic or recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) of adenocarcinoma tumour histology after first line chemotherapy. Nintedanib*, when added to chemotherapy, is the first lung cancer treatment that extended patient survival beyond one year in a broad population of adenocarcinoma patients, after initial chemotherapy had failed.1"Improving patients’ lives remains at the forefront of Boehringer Ingelheim’s commitment to evidence based progress in the treatment of cancer." said Prof Klaus Dugi, Corporate Senior Vice President Medicine, Boehringer Ingelheim. "We are proud that nintedanib*, a compound out of our innovative oncology research programme, is the second compound in our portfolio to be filed with the European Medicines Agency."Lung cancer causes more deaths than any other cancer and only approximately one out of six patients survive 5 years from diagnosis.2 Adenocarcinoma is the most common type of lung cancer and more than two-thirds of patients are diagnosed at a late stage when curative treatment is no longer feasible. Ultimately, all patients with advanced adenocarcinoma will progress and require second-line treatment.3The EU Marketing Authorization Application for the approval of nintedanib* is based on the international, double-blind, Phase III LUME-Lung 1 trial, which was the first trial to show a survival benefit of an add-on treatment in a broad second line adenocarcinoma patient population versus an active comparator (standard-of-care/chemotherapy). In this trial in advanced NSCLC patients, the combination of nintedanib* plus docetaxel demonstrated a statistically significant prolonged progression-free survival (PFS), versus placebo (3.4 vs. 2.7 months, respectively) regardless of tumour histology, reducing the risk of renewed tumour growth by 21%.1Overall survival was significantly prolonged in adenocarcinoma patients treated with nintedanib* plus docetaxel versus placebo plus docetaxel (12.6 vs. 10.3 months respectively).1 The results demonstrated that patients with adenocarcinoma who have failed initial treatment with chemotherapy received on average a 20% extension of overall survival. In addition, the data demonstrated that the earlier adenocarcinoma patients failed first line chemotherapy, the bigger the benefit nintedanib provided, as patients who progressed within 9 months (T<9 months) after start of their first-line treatment, achieved a median overall survival benefit of 3 months (10.9 vs. 7.9 months).4The trial results showed patients benefitted from the additional efficacy of nintedanib* without further impacting their quality of life. The most common adverse events (AEs) in LUME-Lung 1 were gastrointestinal side effects and reversible liver enzyme elevations which were manageable by supportive treatment or dose reduction (adverse events nintedanib* vs. placebo: nausea 24% vs. 18%, vomiting 17% vs. 9%, diarrhoea 42% vs. 22%and liver enzyme elevation 29% vs. 8%). Withdrawal due to adverse events was similar in both arms, as were Grade 3, bleeding or thromboembolic events.1Nintedanib* is an oral triple angiokinase inhibitor which targets the three receptors crucially involved in angiogenesis and tumour growth.Boehringer Ingelheim endeavours to make nintedanib* available to patients around the world. Further submissions worldwide are planned.About Nintedanib*Nintedanib* is an oral triple angiokinase inhibitor that targets three growth factor receptors simultaneously: vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR 1-3), platelet-derived growth factor receptors (PDGFR alpha and beta), and fibroblast growth factor receptors (FGFR 1-3).5 All three receptors are crucially involved in the formation and maintenance of new blood vessels (angiogenesis); their blockade may lead to the inhibition of angiogenesis, which plays a critical role in tumour growth and spread.6,7Nintedanib* is currently being investigated in patients with various solid tumours including advanced NSCLC, ovarian cancer, liver cancer (hepatic cell carcinoma), kidney cancer (renal cell carcinoma), and colorectal cancer.
最新肿瘤流行病学调查[1]显示,男性原发性支气管肺癌的发病率和死亡率居所有恶性肿瘤首位,女性肺癌死亡率也高居所有恶性肿瘤第二位。由于肺癌的恶性程度较高,并且60%的患者在确诊时已属中晚期,失去手术机会而预后极差,发展中国家肺癌患者的5年生存率仅8.9%,手术、化疗和放疗为主的综合治疗的疗效并不令人满意,寻找肺癌治疗的新策略成为研究的焦点[2]。随着分子生物学和免疫学理论及科研技术的发展,免疫治疗再次引起了研究者浓厚的兴趣。2008年《新英格兰医学杂志》报道1例晚期黑色素瘤的免疫治疗取得成功[3],该患者为全身多处转移病例,经自身CD4+T细胞治疗后所有病灶消失,经随访26个月长期生存。2011年的诺贝尔医学奖也授予从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家,预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。但时至今日,美国食品药品监督管理局和欧洲药物学会尚未批准针对肺癌的疫苗或者免疫治疗技术,提示肺癌的免疫治疗仍需要大量深入的研究。1肺癌免疫治疗有效性得到初步确认长期以来免疫治疗对肺癌的作用存在争议,学者们认为肺癌是一种免疫原性较弱的恶性肿瘤[4]。研究者[5]对188例肺癌标本进行的DNA测序发现,26个常见的突变基因均与免疫无关,认为免疫治疗用于肺癌治疗[a1]缺乏生物学基础,难以取得理想的效果。但是这种观点随着免疫学的基础和临床研究进展[a2]而受到了挑战,并且由于免疫治疗具有高度特异性和维持患者长期生存的潜在优势,正吸引了[a3]不少学者潜心于该领域的研究[6]。最新的一项荟萃分析[7]评估了免疫治疗对进展期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效,取得了令人鼓舞的结果。研究包括12个随机临床试验共计3,134例肺癌患者,其中有1,570例男性和1,564例女性患者,均经病理学证实为Ⅲa、Ⅲb和Ⅳ期的进展期肺癌患者。研究者将总生存期(overrall survival,OS)、无疾病进展生存期(progression free survival, PFS)、完全缓解、部分缓解和总有效率确定为有效终点指标。结果发现与对照组比较,免疫治疗组(单克隆抗体、细胞因子和疫苗)的未分层OS、PFS、部分缓解率和总有效率明显改善(P分别为0.0007, 0.0004, 0.002, 0.003),但完全缓解率改善并不明显(P=0.97)。亚组分析发现单克隆抗体可明显改善患者的PFS、部分缓解率和总有效率,并且显示出改善OS的趋势。研究仅观察到1项明显的免疫治疗相关不良反应。未发现疫苗与对照组在不良反应方面的差异,而细胞因子疗法可诱发3种严重不良反应。从而认为免疫治疗对进展期NSCLC有明确疗效,如能解决过敏和不良反应问题,单克隆抗体有望成为肺癌的标准补充治疗,丰富肺癌综合治疗的内容。2 肺癌的单克隆抗体治疗2.1依普利单抗 依普利单抗Ipilimumab是针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)的一种单克隆抗体。正常情况下T细胞激活后可表达CTL-4,后者与同样表达T细胞表面的CD28分子竞争性结合位于抗原呈递细胞(antigen presenting cells, APC)表面的B7家族免疫分子,从而抑制B7家族分子与CD28的结合效率,进而影响T细胞的活化,最终降低细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤效力。依普利单抗可通过阻断CTLA-4与其配体B7分子的结合,从而可以促进T淋巴细胞的活化与增殖,达到提高机体对肿瘤的细胞免疫和体液免疫反应的抗瘤作用[8]。值得一提的是,该药是近30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的免疫类药物。最近报道的一项Ⅱ期临床研究[9]评价了该药联合化疗治疗肺癌的活性和安全性。研究将首次接受化疗的204例肺癌患者随机分为3组:紫杉醇加卡铂联合安慰剂对照组、紫杉醇加卡铂联合同步依普利单抗治疗组(4个疗程的化疗同步使用依普利单抗,后续2个疗程的安慰剂联合化疗)、紫杉醇加卡铂联合序贯依普利单抗治疗组(2个疗程的安慰剂联合化疗后续4个疗程的依普利单抗联合化疗)。依普利单抗采用每3周1次的静脉给药方式。合格的入选患者继续进行安慰剂和依普利单抗的维持治疗。对治疗反应的判断采用免疫治疗相关反应标准和改良的世界卫生组织实体瘤疗效标准。主要终点指标为免疫相关无疾病进展生存期(immune-related progression-free survival, irPFS),其它终点指标为PFS、最佳总有效率(best overall response rate, BORR)、免疫相关最佳总有效率(immune-related BORR, irBORR)和安全性评价。结果发现序贯免疫治疗的irPFS明显优于安慰剂对照组(HR=0.72,P=0.05),并能改善PFS(HR=0.69,P=0.02)。但同步免疫治疗组没有得到阳性结果(HR=0.81,P=0.13)。序贯免疫治疗、同步免疫治疗和对照组的中位irPFS分别为5.7个月、5.5个月和4.6个月,中位PFS分别为5.1个月、4.1个月和4.2个月,irBORR分别为32%、21%和18%,BORR分别为32%、21%和14%,中位OS分别为12.2个月、9.7个月和8.3个月,3到4级免疫相关不良反应总发生率分别为15%、20%和6%。研究结果发现依普利单抗联合化疗可有效提高irPFS和PFS,支持进一步开展后续研究全面评价其疗效。2.2程序性死亡分子1抗体(programmed death-1, PD-1)PD-1属于抑制性共刺激分子,表达在活化的T细胞,其受体表达于肿瘤细胞以及肿瘤微环境的基质细胞,两者结合后可诱发T细胞功能的抑制而诱导免疫逃逸。PD-1抗体阻断PD-1与其受体的结合,从而避免T细胞的免疫耐受。最近的一项研究评价了PD-1抗体对多种实体瘤的活性。该项Ⅱ期临床研究[10]共纳入包括晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌在内的实体瘤共296例,给予的剂量区间为0.1mg/kg-10mg/kg,每2周给药1次,每8周进行1次疗效评价,纳入病例可用药至12周以上,直到出现疾病进展或者完全缓解。结果发现14%的患者出现3到4级不良反应,没有确定最大耐受剂量。其中共236例患者可进行客观疗效评价,NSCLC的缓解率为18%,并且疗效持久。此外,在用药前检测了肿瘤标本的PD-1表达状态检测,其中17例无表达的肺癌患者无效,充分证明了该药的高度选择性。目前该药治疗肺癌的注册临床研究即将开始。3 肿瘤疫苗肿瘤细胞疫苗是以肿瘤细胞为免疫原的免疫治疗方法,一般由一个或多个肿瘤抗原成分和免疫佐剂组成。肿瘤抗原可为重组蛋白、多肽、肿瘤溶解物或者经过放射处理的肿瘤细胞。其优点是可产生较持久的免疫反应,适用于失去手术机会患者的姑息治疗或术后患者预防肿瘤复发转移治疗。3.1 BLP25脂质体疫苗(L-BLP25) L-BLP25是一种人工合成的多肽疫苗,其含有的20个氨基酸多肽与表达于肺癌细胞的粘蛋白结合后可刺激机体产生强大的免疫反应。Butts等[11]报道了L-BLP25疫苗治疗晚期NSCLC患者Ⅱ期随机多中心临床试验的更新生存分析结果。治疗组为皮下注射L-BLP25 930ug,每日1次,连续8周,继以每6周1次的维持量,同时采用最佳支持治疗;对照组为单纯最佳支持治疗。结果提示治疗组中位生存期较对照组长4.2个月(P<0.01),中位生存期提高到17.2个月,3年生存率为31%,而对照组中位生存期13.0个月,3年生存率为仅为17%。分层分析发现,治疗组的Ⅲb期患者中位生存期比对照组长17.3个月(30.6个月 vs13.3个月)。基于Ⅱ期临床研究令人鼓舞的结果,已经开始了该疫苗的Ⅲ期临床研究(NCT01015443)和专门针对亚洲肺癌患者的研究(NCT00409188),预计共累计入组患者约1800例[12]。3.2 Belagenpumatucel-L 肿瘤转化生长因子-β2(transforming growth factor-β2,TGF-β2)是一种免疫抑制因子,可抑制自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)、已活化杀伤性T细胞和树突状细胞(dendritic cells, DC)的活性,其表达水平越高则肺癌预后越差。Belagenpumatucel-L是一种转化生长因子β2反义基因修饰的同种异体肿瘤细胞疫苗,它由4种转染了TGF-β2反义基因的NSCLC细胞系构成。这种经基因修饰的肿瘤细胞系可以通过分泌TGF-β2的反义寡核苷酸从而达到增强疫苗免疫原性的目的。Nemunaitis等[13]报道了该药治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究结果,证明该药具有可以耐受的毒性和明确的剂量依赖性生存受益。在2012年的美国癌症协会年会上,研究者[14]报道该药治疗的所有75例晚期肺癌患者的中位生存期为14.5个月,5年存活率为20%。经过一线化疗后稳定的晚期肺癌患者中位生存期为44.4个月;5年生存率达50%。由于目前接受一线治疗的肺癌患者的中位生存期为14.1个月及5年生存率为9.1%,这是目前为止最令人振奋的免疫治疗研究结果。目前正在进行该药Ⅲ期临床研究以判断其在晚期肺癌一线化疗会后维持治疗的价值,预计研究将纳入700例晚期肺癌患者(NCT00676507)。3.3黑色素瘤相关抗原A3(MAGE-A3)蛋白疫苗 MAGE-A3在包括肺癌的多种肿瘤细胞表达而在正常细胞无表达,目前被认为是真正的肿瘤特异性抗原。采用MAGE-A3重组蛋白和免疫佐剂组成的蛋白疫苗已经被用于肺癌的治疗。近期的一项Ⅱ期临床研究[15]共纳入182例(122例Ⅰb和60例Ⅱ)手术后MAGE-A3表达阳性患者,免疫治疗每3周1次,连续5次,后续每3月1次,共8次治疗。主要研究终点是无疾病间期(disease-free intervals, DFI),其它终点指标是安全性、无病生存期(disease-free survival, DFS)、OS。中位随访时间为28个月,共发现67例复发病例和45例死亡病例。组间比较发现MAGE-A3组的DFI、DFS和OS有优于对照组的趋势,但无统计学差异,药物毒性可以耐受。为进一步判断该药作为肺癌术后预防复发的价值,目前已经开展Ⅲ期研究(NCT00480025)[16],研究将纳入Ⅰb期、Ⅱ期和Ⅲa期术后患者,预计将从全球招募共2,270例患者,因此会成为最大的肺癌辅助治疗临床研究项目。主要目的是判断免疫治疗预防肺癌术后复发的作用,其次要观察该疗法的疗效预测因素,该研究在我国也招募患者。4过继免疫治疗过继性细胞免疫治疗是指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞,通过直接杀伤肿瘤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞,最终达到治疗肿瘤的目的。该方法所用细胞主要包括淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞、CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞等。目前只有细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer, CIK)在临床研究方面较为成熟,国内已经有多家医院开展此项疗法。CIK是经体外细胞因子刺激后大量扩增的活化T细胞,具有体外大量扩增、抗瘤活性强、没有主要组织相容性抗原限制性等特点。Li等[17]报道自体CIK细胞治疗肺癌的一项Ⅱ期配对临床研究,研究共纳入87对肺癌患者,其中50对Ⅰ期-Ⅲa期的早期患者和37对Ⅲb-Ⅳ期的晚期患者,分为对照组(单纯化疗)和治疗组(化疗加CIK细胞疗法)。化疗采用吉西他滨或长春瑞滨或多西紫杉醇加铂类,治疗组为在每周期化疗的第15、16天采用自身CIK细胞疗法,每次静脉输入(13.07±1.37)×109自身CIK细胞,每月1次治疗,2周期后评价疗效,两组均实施4个周期的维持治疗直到疾病进展。结果发现CIK疗法联合化疗没有改善早期肺癌患者的3年无疾病进展生存期(P=0.259),但可改善3年总生存率(82% vs 66%,P=0.049)及中位OS(73个月vs 53个月,P=0.006)。晚期肺癌患者中CIK疗法加化疗可明显延长3年PFS(13个月vs 6个月,P= 0.001)与OS(24个月vs 10个月,P< 0.001)。多元回归显示CIK细胞疗法的应用频率与PFS(HR=0.91,P=0.012)和OS的延长密切相关(HR=0.83,P=0.001)。徐永茂等[18]报道一项随机对照临床实验研究,78例中晚期NSCLC患者随机分成研究组38例(化疗+过继免疫治疗)与对照组40例(化疗),研究组采用长春瑞滨联合顺铂(NP)方案联合CIK细胞和DC治疗,对照组采用NP方案化疗,观察两组临床疗效、毒副作用、患者生活存质量、免疫功能。结果研究组有效率明显高于对照组(65.7% vs 40.0%,P<0.05),研究组中位pfs为5.3个月,中位os为11.9个月;对照组中位pfs为4.6个月、中位os为10.4个月,两组无明显差异(P=0.12,P=0.15)。研究组患者的生存质量及免疫功能明显高于对照组(P<0.005),而两组毒副作用无明显差别。< p="">5 其它免疫疗法5.1乳铁蛋白 乳铁蛋白与肠上皮结合后被转运到淋巴组织,可募集并诱导循环系统中携带肿瘤抗原的幼稚树突状细胞早日成熟并活化,进而诱导强烈的抗肿瘤免疫反应。最近的一项Ⅱ期临床研究[19]纳入了100例一线化疗失败的晚期肺癌患者,治疗组口服1.5g乳铁蛋白,每日2次,连续用药12周,休息2周为1周期,最大剂量为3个周期。对照组为安慰剂组,两组均结合支持常规支持疗法。主要研究终点为OS、次要研究终点为PFS和疾病控制率以及安全性。意向性分析观察到该药干预后患者的OS延长,中位总生存期延长了65% (3.7月到6.1月;P=0 .04),PFS和疾病控制率也有改善的趋势。3级以上不良反应很低,且耐受性良好。旨在深入研究该药疗效的Ⅲ期临床已经开始,预计纳入将近720例患者(NCT00707304)。5.2 肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)TNF-α是由激活的单核-巨噬细胞产生的一种可溶性多功能细胞因子,对多种肿瘤细胞有直接的细胞毒作用,并具有调节细胞免疫功能的作用。任莉等[20]观察了重组改构人肿瘤坏死因子对晚期肺癌的作用,将132例中晚期NSCLC患者随机分入试验组与对照组两组均采用顺铂、表柔比星联合环磷酰胺{CAP}或紫杉醇联合顺铂(TP)或长春瑞滨联合顺铂(NP)方案化疗,21天为1周期,连用2个周期。在试验组化疗的第1-7天和第11-17天肌肉注射rmhTNF 500万单位。结果发现试验组与对照组有效率分别为34.6% 和27.8%(P=0.041),中位OS分别为8.2个月和6.7个月(P=0.034),中位疾病进展时间6.4个月和5.9个月(P=0.138),1年生存率分别为51.8%和42.6%(P=0.039),2年生存率分别为22.6%和20.8%(P=0.734),3年生存率分别为15.2%和14.7%(P=0.863)。研究认为rmh-TNF联合化疗药物治疗NSCLC的近期疗效优于单纯化疗,中位OS和1年生存率更高,但在改善生活质量、中位疾病进展时间、2年和3年生存率未见明显优势。6肺癌对免疫治疗耐受的主要原因及相应的对策虽然目前免疫治疗迅速成为肺癌临床研究的热点,但是由于以下原因,导致机体对免疫治疗产生耐受,而疗效欠佳。因此,克服免疫耐受则是提高肺癌免疫治疗效果的重要策略。6.1肺癌导致免疫逃逸肺癌细胞可通过多种途径逃避机体免疫监视,包括肿瘤抗原的丢失、HLA分子的下调,和分泌多种免疫抑制因子等。6.1.1 肿瘤细胞特异抗原表达下降及变异造成肿瘤免疫原性减弱 由于肿瘤相关抗原往往在肺癌细胞和正常细胞同时表达,导致机体免疫系统不能对携带自身抗原的肿瘤细胞的有效识别而不能产生有效的免疫反应。在肺癌细胞的进化过程中,可出现I类人类白细胞抗原(leukocyte differentiation antigen,HLA-I)的表达降低或者缺失,导致其不能被树突状细胞有效识别[21]。研究发现主要组织相容性抗原(major histocompatibility complex, MHC-1)表达产物HLA-I的下降程度与肿瘤恶性程度、转移风险及预后险恶呈正相关。MHC-I表达的变化影响着肿瘤免疫治疗的疗效。对免疫治疗敏感的肿瘤患者来说,经过肿瘤免疫治疗之后肿瘤细胞MHC-I表达较治疗前有所增加;对肿瘤免疫治疗耐受的患者来说,肿瘤细胞的MHC-I表达依然很低[22]。前述肿瘤细胞疫苗即是由各种肿瘤抗原成分和免疫佐剂组成,其目的即是增强肿瘤细胞的免疫原性。各种免疫佐剂可能在未来的肿瘤疫苗设计中具有重要地位,如能结合药物缓释和控释技术将进一步增强肿瘤抗原的释放效率,最终达到高效、持久激活免疫反应的目的。6.1.2肺癌细胞分泌免疫抑制因子,促进宿主免疫系统对肿瘤产生免疫耐受肺癌细胞可主动分泌免疫抑制因子如转化生长因子TGF-β、前列腺素E2、白介素10 (Interleukin-10, IL-10)和环氧和酶2、吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxy- genase, IDO)、Toll样受体[23]等免疫抑制因子,这些因子可促进1类和2类T淋巴辅助细胞的(T helper 1, Th1/Th2)的平衡向Th2漂移,影响DC细胞的抗原呈递和表达、下调T细胞黏附和共刺激分子的表达,降低效应T细胞的活化和功能,诱导免疫耐受的发生[24]。一旦明确其主要信号通路,则予以阻断可逆转免疫逃逸的发生。例如IDO在肺癌微环境的高表达一方面导致T细胞停滞于生长周期的G1期而生长停滞,另一方面促进色氨酸下游代谢产物(如犬尿素酸)水平升高,后者可直接溶解成熟T细胞或诱导其凋亡。而沉默肿瘤细胞IDO基因后可恢复T细胞特异性抗肿瘤免疫应答能力[25]。 目前针对IDO信号通路的拮抗剂1-MT已经证实可逆转IDO诱导的免疫逃逸,为相关是新药开发提供了证据。而临床研究[26]发现Toll样受体9(toll-like receptor 9,TLR9)拮抗剂可给肺癌患者带来明显的生存获益。6.2 免疫衰老所致的肺癌免疫治疗耐受 人体衰老的一项重要标志是免疫系统功能的不断下降,从而大大提高了对感染性疾病和肿瘤的易感性。临床研究发现肺癌的发病随着年龄增长而提高也支持这种观点[27]。最新研究发现调节性T细胞(Tregulatory cell, Treg)在诱导免疫衰老方面有重要作用,Treg是T细胞的一个亚型,它可通过影响效应T细胞和树突状细胞的功能而控制机体T细胞的反应[28]而衰老Treg可抑制效应CD4细胞的功能,降低Th1细胞因子如IL-2和IFN的表达,导致免疫衰老的发生。最近研究发现从老年小鼠的骨髓、血液和淋巴器官中提取到一种发育不成熟的髓源细胞,其表型和从进展性肿瘤中提取的的髓源抑制细胞相似,这类细胞的特点是其表面同时表达Gr1和CD11b分子(Gr1+CD11b+细胞)。它可通过一氧化氮依赖通路抑制T细胞的成熟和活化,并且诱导高水平的炎性因子表达。但目前尚无临床研究资料支持。将来有望通过减少体内调节性T细胞或者Gr1+CD11b+细胞的量或者影响其功能而达到阻断免疫衰老的作用,进而提高免疫治疗的效果[29]。7 肺癌免疫治疗未来展望肺癌免疫治疗进展很快,很多治疗项目已经临床开展,无论从主动免疫或过继免疫角度,均有一定的研究进行,部分研究显示出良好的疗效,预示了免疫治疗在肺癌综合治疗中诱人的前景。由于肺癌免疫治疗的机理尚待完全阐明,因此免疫治疗的剂量及疗程尚无统一标准、疗效尚待进一步证实,因此尚未纳入肺癌综合治疗的临床指南中。免疫治疗要成为肺癌的常规治疗方法尚需时日。现有的研究规模普遍比较小,多处于Ⅰ期-Ⅱ期的临床研究阶段,但可喜的是已经部分药物进入Ⅲ期临床试验阶段进一步证实免疫治疗疗效和安全性,最终有望提供更确切的证据支持免疫治疗成为肺癌综合治疗方案的组成部分。 由于免疫治疗和化学治疗的机理不同,其作用机理和特点也不同,但目前研究多数采用现行的化疗药物评价标准进行,不能客观反应免疫治疗的疗效。因此,需要在进一步明确免疫治疗原理的基础上,不断完善免疫治疗的疗效评价标准。目前有学者基于一些免疫治疗表现出的特点正在建立一种免疫治疗相关疗效评价标准,主要有以下特点:与基线数据相比肿瘤负荷减小,没有新病灶出现,疾病长期稳定和出现新病灶但对原病灶有抑瘤作用[30]。目前,恶性肿瘤的综合治疗理念已经深入人心。应该广泛开展免疫治疗在预防术后复发转移、与放化疗联合应用增加效果、在肺癌维持治疗中的作用,进一步明确其适应症和不良反应。为临床推广提供详实的基础,从而丰富肺癌综合治疗的内容,最终提高其疗效。
恶性淋巴瘤是指原发于淋巴系统的一组疾病,包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)。虽然Ann Arbor分期有助于确定局限期或晚期患者以指导临床治疗,但是由于恶性淋巴瘤是一类个体特异性较强的肿瘤,因此以预后危险因素分层为基础区分患者更适合于指导恶性淋巴瘤的治疗。霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)HL低分期患者,即临床分期(clinical stage,CS)Ⅰ期和Ⅱ期,主要基于放疗的研究结果,通过回顾性的研究发现了多个预后因素。预后不良的因素包括:1. 老年,主要与隐匿性腹部病灶以及解救治疗效果差相关。2. 男性。3. 组织学类型为MC,与隐匿性腹部病灶相关。4. B症状,也与隐匿性腹部病灶相关。5. 纵隔大肿块,定义为:在标准的胸部平片上,肿块大于1/3胸廓横径。6. 多个淋巴结区域受累。7. 血沉(ESR)增快。8. 贫血。9. 低白蛋白血症(1-2)。国际上,多个组织对治疗后的HL患者定义了多个系统来评估疾病的复发或死亡风险。欧洲癌症研究和治疗组(EORTC)将CSⅠ期和Ⅱ期患者符合任何下列因素的定义为复发不利因素:年龄大于50岁;无B症状ESR>50/mm;B症状ESR>30/mm;纵隔大肿块MTR(Mediastinal thoracic ratio,纵膈胸廓比率)>0.35;至少4个淋巴结区域受累(3)。德国霍杰金淋巴瘤研究组(GHSG)将CSⅠ期和Ⅱ期患者符合任何下列因素的定义为不良预后病变:⑴纵隔大肿块MMR (Mediastinal mass ratio,纵膈包块比率)>0.33,⑵受累区域的数量(≥3),⑶ESR升高,⑷结外局限受侵(即所谓的E病变)(4)。详见表1。对于晚期病变,可采用国际预后指数(International Prognostic Score,IPS)来进行评估。IPS是基于分析了5414例患者,采用含蒽环类化疗方案,该指数发现了数项预后因素,其中7个不良预后因素包括男性、年龄≥45岁、Ⅳ期、血清白蛋白<40g/L、血红蛋白<105g/L、白细胞计数>15×109/L和淋巴细胞计数<0.6×109/L。每增加一个不良预后因素其5年生存率降低8%(5)。详见表2。最近报道了RS细胞和霍杰金细胞的生物标记物对预后的评估价值。细胞高表达拓扑异构酶Ⅱ和半胱天冬酶3与生存好相关,而Bcl-2表达预示着HL患者生存差(6-8)。可溶性CD30高水平表到也与预后差相关。经典型HL肿瘤细胞CD20的表达对预后的影响还有争议(9)。有待进一步研究证实这些标记物对预后的影响。表1 低分期霍奇金淋巴瘤的预后因素预后因素GHSGEORTC年龄ESR和B症状纵膈包块淋巴结受累区域结外病变—无B症状ESR>50mm/h有B症状时ESR>30mm/hMMR>0.33≥ 3任一部位受侵≥50岁无B症状ESR>50mm/h,有B症状ESR>30mm/hMTR>0.35> 4—MMR=纵膈包块比率,包块最大宽度/最大胸廓内直径MTR=纵膈胸廓比率,纵膈包块最大宽度/T5-6胸廓内直径表2进展期霍杰金淋巴瘤的国际预后指数(IPS)血红蛋白<10.5g/dL年龄>45岁男性淋巴细胞计数<600/mm3或<8%的白细胞计数血清白蛋白<4g/dL白细胞计数≥15,000/mm3Ⅳ期病变(Ann Arbor系统)非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)NHL是恶性淋巴瘤的一大类型,其发病率是HL的9倍,同时也是一组很不均一的疾病(10)。病理分型主要基于肿瘤的起源细胞,来源的淋巴细胞的成熟程度以及肿瘤细胞大小和生长方式、基因改变等。其中肿瘤细胞来源(如T细胞来源还是B细胞来源)是一个重要的预后指标,通常T细胞性NHL预后差于B细胞性NHL,但ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma ,ALCL)例外,其他预后有关的肿瘤相关特征包括传统细胞遗传学分析发现有复杂染色体型,免疫组化研究发现增殖比率高及BCL-2阳性表达(11-13)。尽管目前NHL分类方式多种,但将NHL分为惰性、侵袭性和高度侵袭性对临床及预后很有帮助。惰性NHL即使未经治疗,生存期达数年,但不能治愈,最常见的为滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL),其他B细胞性惰性淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病(small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia,SLL/CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma,MZL),包括黏膜相关组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)、结内边缘区淋巴瘤(nodal marginal zone lymphoma,NMZL)和脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma,SMZL),惰性T细胞性淋巴瘤如蕈样霉菌病(mycosis fungoides);而侵袭性NHL患者自然生存仅数月,主要包括套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)、外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL)、NK/T细胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma)、血管免疫母T细胞淋巴瘤(vascular immune t-cell lymphoma)、ALCL;高度侵袭性NHL自然生存仅数周至数月,但高度侵袭性NHL对化疗敏感,常可以治愈,包括Burkitt’s淋巴瘤、前体T淋巴细胞性淋巴瘤/白血病(precursor T lymphocytic lymphoma/leukemia)、前体B淋巴细胞性淋巴瘤/白血病(precursor B lymphocytic lymphoma/leukemia)。目前最常用的预测侵袭性NHL预后的治疗前预后因素为国际预后指数(International Prognosis Index,IPI)。1993年,国际淋巴瘤预后因素研究组报道加拿大、美国及欧洲的16个中心的研究结果,该研究组将许多临床特点进行分层及生存分析,总共分析2031例含阿霉素治疗的患者,建立了一个适合于侵袭性NHL的预后预测模型,称之为IPI(14)。有意义的预后因素包括血清LDH水平(正常 vs 异常)、年龄(≤60岁 vs >60岁)、结外侵犯部位(<2个 vs >2个)、一般状态评分(ECOG 0~1分 vs 2~4分)和分期(I和II期 vs III和IV期)。五个因素中,每个因素预测生存的价值相同,利用这五个因素可进行危险度分层,共分为低危(0或1个因素)、低/中危(2个因素)、高/中危(3个因素)和高危(4或5个因素),5年生存率分别为73%、51%、43%和26%。详见表3-4。该研究了1274例≦60岁亚组患者进行分析,结果发现分期、血清LDH水平和一般状态评分独立预后因素,具有0个危险因素的患者5年生存率为83%,具有1个危险因素的患者5年生存率为69%,2个为46%,具有3个危险因素的患者5年生存率为32%;而大于60岁患者的5年生存率分别为56%、44%、37%和21%,这进一步证明了年龄对侵袭性NHL生存的预测价值。详见表3-4。表3 NHL的国际预后指数(IPI)所有患者:年龄>60岁血清LDH高于正常值PS评分2-4分Ⅲ-Ⅳ期结外受侵部位>1个低危低中危中高危高危0或1234或5患者≤60岁Ⅲ或Ⅳ期LDH高于正常值PS评分2-4分低危低中危中高危高危0123表4 IPI评分与5年总生存率的关系危险分组全部患者(%)≤60岁(%)>60岁(%)低危738356低中危536944中高危434637高危263221IPI近年来得到了广泛重视和应用,经过调整也可应用于惰性淋巴瘤,如滤泡性淋巴瘤的预后评价采用滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)(15)。详见表5-6。外周T细胞淋巴瘤预后指数也得到了临床证实,上述预后指数与生存的关系亦有明显差异 (16)。详见表7。表5 滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)风险因素定义得分年龄Ann Arbor分期血红蛋白水平血清LDH水平受累淋巴结数目≥60岁Ⅲ-Ⅳ期<120g/L>正常上限≥5个11111表6 FLIPI与患者10年总生存率FLIPI分组危险因素得分10年OS(%)低危组0,171中危组251高危组3-530表7 外周T细胞淋巴瘤(非特指性)预后因素与生存关系危险因子危险因子数目5年OS(%)10年OS(%)年龄>60岁062.354.9血清LDH大于正常值152.938.8PS=2-4分232.918.0骨髓受侵3,418.312.6以下将侧重介绍几种常见NHL的相关预后因素。滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)低度FL和侵袭性3级(大细胞)FL的鉴别有赖于组织学表现,多数研究者未能发现1级和2级FL的长期生存有所差别,虽有结节形成预后较好的报道,但尚有争论(17)。通过检测核抗原ki-67及流式细胞术检测S期细胞比例获得的细胞增殖比率增高可能与患者预后不良有关(18)。许多研究探讨了t(14;18)易位的意义,但各组结果并不一致。一些小型研究发现FL患者存在t(14;18)易位预后较好或与无t(14;18)易位患者预后相当,但最近MDACC的一篇报道利用PCR检查FL中t(14;18) 的存在,结果发现IV期患者更少合并t(14;18),这些患者完全缓解率明显降低,3年无治疗失败生存率也明显减低(19-21)。几项参数与FL患者的生存有关,如肿瘤负荷、患者特征及对治疗的反应。可利用疾病分期、淋巴结大小、骨髓侵犯、血清beta2微球蛋白水平、LDH水平及结外病变的个数来判断肿瘤负荷的大小。血清LDH及beta2微球蛋白水平升高也与患者预后不良有关。患者具有以下特征提示预后不良:年龄较大、存在B症状、血红蛋白水平降低、男性及体力状态差(22-25)。IPI用于侵袭性淋巴瘤的预后,主要包含5个参数,即年龄、体力状态、Ann Arbor分期、结外侵犯及血清LDH水平。最近提出了滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)的概念,最初包括8个参数,分别为年龄≥60岁、男性、Ann Arbor 分期III 和IV期、淋巴结侵犯区≥5个、骨髓侵犯、血清LDH水平高于正常、血红蛋白水平≥12g/dl及淋巴细胞计数≥1000/ul。该指数的简化模型包括5个参数,对FL也具有一样的预后价值,这5个参数为年龄、Ann Arbor分期、血清LDH水平、血红蛋白水平及淋巴结侵犯区的数量。参考该预后模型可将患者分为三组,低危组包含0~1个参数、中危组包含2个参数、高危组包括≥3个因素。低危组5年生存率为90%,中危组为78%,而高危组仅53%(16)。复发FL患者预后较好的指标包括初始治疗获得CR、初始治疗后缓解持续时间超过1年及年龄小于60岁(26)。边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma,MZL)2001年,WHO在淋巴结组织恶性肿瘤分类中加入了边缘区淋巴瘤这一类型,根据发病部位,分为3种不同亚型,即黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤(MALT)、结内边缘区淋巴瘤(NMZL)和脾边缘区淋巴瘤(SMZL),发病率女性可能多于男性,50岁以上多见,但年轻人发病明显增多。MALT淋巴瘤患者通常表现为结外局限性病变,最常见累及部位为胃,但也有报道如肺、皮肤、眼眶、唾液腺、其他胃肠道区域、乳腺、甲状腺和其他多种少见部位可受累。MALT淋巴瘤进展缓慢,大部分病例发病和确诊时为早期阶段,结合形态学、免疫表型以及必要时分子诊断方法可确诊,但未必能明确提示预后;临床分期与预后关系密切,ⅠE/ⅡE 期患者5 年生存率明显高于ⅢE/ⅣE 期,同时行胃大部切除患者的中位生存期明显高于行胃全切的患者;MALT 淋巴瘤原发部位与预后关系密切(27)。胃原发MALT淋巴瘤预后优于胃肠道外原发MALT淋巴瘤。Zucca等对180例非胃MALT淋巴瘤病例研究发现,经首次治疗(放疗、化疗、手术)后的患者总缓解率达93%,5年OS率和PFS率分别为90%和60%,多因素分析发现单一MALT部位、无淋巴结累及患者的OS率及PFS率均较高,IPI低危组的PFS率显著高于中危组(28);Raderer等认为t(1 1;18)FH性的非胃MALT淋巴瘤患者中位缓解期显著高于阴性者(76个月比29个月)(29);有研究分析显示MALT 淋巴瘤中位生存期与性别无关,发病年龄<60岁者中位生存期明显长于≥60岁者,从有症状到确诊时间小于中位数者的中位生存期明显优于大于中位确诊时间者,诊断时血清LDH在正常范围者的中位生存期明显优于LDH增高者(30)。NMZL较少见,占非霍奇金淋巴瘤的1%~1.8%,老年人多见,中位年龄50~60岁,女性略多,也有报告男女之比为2:1。本瘤好发于周围淋巴结,可累及骨髓(约为1/3)和外周血(较少)。患者一般状况良好,血清LDH可升高,60%的患者确诊时已为临床Ⅲ期或Ⅳ期(31)。NMZL早期呈惰性进展过程,后期则往往表现为侵袭性进展过程。大多数患者对化疗有效,也有报道低剂量放疗也有效。化疗后可得到部分缓解,但较易产生耐药,早期复发率很高。NMZL虽然就诊早期表现惰性病变的过程,但疾病后期却演变为侵袭性演变过程。疾病没有平台期,大约平均1~2年疾病进展,和其他淋巴结惰性淋巴瘤相比没有特殊的预后因素,5年总生存率50% - 70%(32),Nathwani 曾经从临床表现A病变侵犯部位、临床预后及弥漫性大B细胞转化几个方面证明NMZL明显差于MALT型淋巴瘤,前者呈现更加侵袭性的表现(33),有人发现cyclin E过表达者预后差,不表达Ki-67预后较好(34)。Troussard的研究认为,初始化疗、外周血细胞升高和外周淋巴细胞计数增高是SMZL的不良预后因素(35)。Chacon的研究入组患者均接受脾脏切除手术治疗,因此排除了因初始治疗方法的不同给预后分析带来的影响。该研究发现,脾切除疗效未达CR以及非造血器官受侵是主要不良预后因素。此外该研究证实p53突变患者预后较差,mOS仅为17个月(36)。而7qdeletion提示不良预后也得到多项研究证实。值得注意的是,Nilima Parry-Jones等的研究发现有10%SMZL患者向侵袭性淋巴瘤转化,表现为淋巴结融合性大肿块,外周血白细胞快速升高,以及中枢神经受侵。进一步研究发现,贫血和外周血淋巴细胞计数>16*109是主要不良预后因素(37)。Luca Arcaini的研究提出一种新的预后模型,依据血红蛋白值低于12g/dL、乳酸脱氢酶值超过正常值和血清白蛋白值低于3.5 g/dL,分为低危组、低中危组和高危组,其缘年生存率分别为83%、72%、56%,组间差异显著(38)。2010年Marta Salido等公布一项关于SMZL遗传学改变与生存预后相关性研究结论。该研究回顾分析330例SMZL患者,其中72%出现染色体核型改变,典型改变为染色体3/3q,7q、6q缺失,8q/1q/14q易位。对于单一突变患者生存优于多基因突变患者,其mOS分别为14年和8.4年。其中14q缺失患者预后极差,mOS仅为2.6年(39)。套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)MCL约占所有NHL6%,淋巴结是最常受累部位,骨髓、外周血和脾脏的受累也很常见,其他较常见的受累部位还有胃肠道、waldeyer环等;患者就诊时62-89%属于CS III-IV期,24-43%的患者有B症状;16-55%的患者LDH升高。MCL兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征,类似惰性淋巴瘤,常规的化疗不能治愈;但没有惰性淋巴瘤的惰性病程,相反,其具有侵袭性淋巴瘤较短的无进展生存期及总生存期的特点,许多专家认为其并非惰性淋巴瘤。研究发现,脾肿大、B症状,白细胞升高、LDH升高、骨髓受累、贫血、血小板降低、淋巴细胞绝对值升高等均为常见的影响疗效及生存情况的因素,Ki-67是MCL患者的一个独立预后因素,高Ki-67值提示预后不良(40)。cyclin Dl是MCL特征性的标记,是因t(11;14)(q13;q32)易位将位于11号染色体上的cyclin基因置于14号染色体免疫球蛋白重链转录增强子控制之下,使之过度表达所致,在石蜡组织上常规检测cyclin Dl是诊断MCL最有用的手段,有研究表明cyclin Dl阴性患者预后均好于其阳性者(41)。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)DLBCL 是一种异质性疾病,属于侵袭性NHL,目前临床上常用国际预后指数(IPI)来评估患者预后(表3,表4)。新WHO分类认为临床分期、IPI评分、B症状、Ki-67指数和Bcl-6蛋白表达等,对DLBCL患者预后有预测意义。同时,通过多因素分析得出:临床分期为III~IV期、IPI评分>12分、Bcl-6阴性表达、Ki-67阳性表达和近期疗效不佳等提示预后不良。大多数学者认为初诊时的临床分期可明显影响患者的预后,I、II期患者的预后明显优于III、IV期患者。这也说明了早期诊断和治疗对预后有重要意义(42)。许多资料都显示血清LDH水平的高低可以反映非霍奇金淋巴瘤的肿瘤负荷,其显著升高时提示预后不良。Bcl-6基因是目前公认与DLBCL相关的癌基因及首位独立预后因子。研究表明无论是基因重排还是蛋白表达,都提示预后较好(43)。Ki-67高表达提示肿瘤细胞增殖活跃,与其高侵袭性生物学行为相关(44)。除此之外p53是近年研究较多的抑癌基因之一,多家研究结果显示突变型p53蛋白在DLBCL中的表达提示复发率高、3年生存率和无病生存率低(45)。外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL)PTCL属于侵袭性淋巴瘤类型,约占淋巴瘤的12%,发病率在不同的国家和人种之间有所不同,PTCL在T细胞淋巴瘤中约占60-70%,发病年龄多为50-60岁,与性别无关,III-IV期患者多有皮肤、肝脏、脾脏、骨髓等结外侵犯(46)。PTCL尚无较好的预后指标。研究发现,IPI和体能状态与PTCL的预后有密切关系,而LDH水平、年龄、分期和结外侵犯并非预后的独立影响因素(47)。2004年Gallamini在10315例淋巴瘤患者中筛选出385例外周T细胞淋巴瘤-非特指型(peripheral T-cell lymphoma-unspecified,PTCL-U)PTCL进行回顾性临床研究,得出了PIT( prognostic index)为PTCL-U的独立预后不良因素的结论,建议应用其对预后进行评估(16)。PIT主要包括4个预后不良因素:年龄>60岁、乳酸脱氢酶(LDH)>正常值、一般行为状态(ps)≥2分和骨髓受侵(表7)。NK/T细胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma)原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤早期病变对放疗敏感,同步放化疗的综合治疗模式明显改善其预后,5年生存率可达70%以上;而原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤预后差(48)。结外 NK/T细胞淋巴瘤的预后因素受各方面影响:患者年龄、临床分期和治疗措施等均为结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后影响因素(49)。EB病毒感染及Ki-67的表达同样可提示预后。研究发现,EBV 阴性患者的生存期明显高于EBV阳性患者,而Ki-67的高表达( ≥65%)者临床生存期也明显缩短。因此认为,EBV感染及Ki-67的高表达均为结外NK/T细胞淋巴瘤独立的负性预后因素(50)。2011年指南中结外NK/T细胞淋巴瘤的风险因子包括: 年龄> 60 岁,ECOG PS 评分≥2,B 症状,LDH 升高,区域淋巴结侵犯,局部肿瘤侵润( local tumor invasion,LTI) ,组织学Ki-67 表达高,EBV-DNA > 6. 1 × 10^7/ml。Burkitt’s淋巴瘤临床上Burkitt’s淋巴瘤可分为三种类型,即地方性(非洲)、散发性(非地方性)和AIDS相关性。散发性和AIDS相关性的Burkitt’s淋巴瘤并不分享地方性Burkitt’s对化疗极佳的敏感性, 历来预后不佳, 尤其成人病例。在儿童短期、高强度的化疗, 有时联合CNS预防可获优异的生存率:局部病变的患者5年生存率> 90%, 广泛病变儿童( 包括白血病的表现)完全缓解( CR )率> 90%, 4年无事故生存( EFS)率在伴白血病表现的患者为65%,Ⅳ期淋巴瘤为79%(51)。积极的化疗使成人患者获得好的转归, CR率65% ~ 100%, 总生存( OS ) 率50% ~ 70%(52);一些研究表明:老年、晚期、较差的身体状态、肿块>10cm而无法切除、BM及CNS侵犯,外周血存在肿瘤细胞、贫血、血清LDH水平升高为不良的预防因素,儿童患者年龄>15岁提示预后不良,好转归的预后因素为可切除的腹部肿瘤, 不能获得CR是很差的预后征象(53-54)。少数Burkitt’s淋巴瘤患者表现为白血病, 原先分类为FAB-急性淋巴细胞白血病( ALL) L3型。采用ALL的传统治疗对Burkitt’s淋巴瘤患者效果不佳,而新的化疗虽有严重毒性, 然有较好的转归;Burkitt’s淋巴瘤的成人患者无myc和bc-l 2易位、伴IgH / bcl -2融合和IgH /m yc融合3组相比预后依次愈差。myc 和bcl-2双重易位的患者其预后极差, c-myc易位增强细胞增殖, bcl-2易位抑制凋亡, 从而延长肿瘤细胞的生存。有一系列的报道指出该类双重易位的淋巴瘤( 包括某些为转化的滤泡型淋巴瘤)具有侵袭习性, 无2年生存者(55-56)
Ibrutinib是一种靶向制剂,可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK),该酶是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B细胞恶性肿瘤进入淋巴组织,使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。[1]美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Ibrutinib“突破性”地位用于治疗两种B细胞恶性肿瘤:复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL;既往经过治疗的患者)及Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。[1]
医疗核心制度一、首诊负责制度(一)第一次接诊的医师或科室为首诊医师和首诊科室,首诊医师对患者的检查、诊断、治疗、抢救、转院和转科等工作负责。(二)首诊医师必须详细询问病史,进行体格检查、必要的辅助检查